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La genetica è un nuovo alleato nella diagnosi dei tumori

I tumori furono descritti per la prima volta dal medico greco Ippocrate (vissuto tra il V e il IV secolo a.C), il quale li classificò in due categorie: i carcinomi che formano ulcera e quelli che non la formano. Con l’invenzione del microscopio alla fine del XIX secolo, si è poi scoperto che esistono svariate tipologie di tumori, a seconda del tipo di cellule coinvolte. Recentemente, la tecnologia ne ha trasformato nuovamente la classificazione. Infatti, grazie al sequenziamento del DNA, è possibile distinguerli in base alle mutazioni che ne sono alla base. Ma procediamo con ordine.

I tumori sono causati da danni al DNA

Il DNA può essere inteso come un lungo testo (circa 6,4 miliardi di caratteri) che contiene tutte le informazioni necessarie per lo sviluppo e il funzionamento del nostro organismo. Il cambiamento di una parola potrebbe non sortire alcun effetto (e quindi non provocare conseguenze tangibili), ma in alcuni casi potrebbe alterarne il senso. Come si verificano questi cambiamenti (“mutazioni”, per usare il termine scientifico)? Un esempio caratteristico è rappresentato dai raggi ultravioletti del sole: a causa della loro frequenza, possono danneggiare il DNA contenuto nelle cellule della pelle. Altri agenti cancerogeni sono il fumo di sigaretta, l’amianto, l’alcol, alcuni fattori legati all’alimentazione (nitriti e idrocarburi poliaromatici generati dal cibo cotto alla brace), ma anche alcuni batteri e virus (il batterio Helicobacter pylori, il papillomavirus e i virus dell’epatite). Anche la predisposizione genetica costituisce un fattore di rischio: se nel DNA di una persona fosse già presente un sinonimo “potenzialmente pericoloso” (ereditato da uno dei genitori) al posto della parola “tradizionale” corrispondente, correrebbe un rischio maggiore di sviluppare un tumore.

Cosa succede quando il DNA di una cellula subisce un danno che non può essere riparato? L’obiettivo primario è di tutelare l’organismo, pertanto se una mutazione dovesse impedire il corretto funzionamento della cellula, si attiverebbero dei meccanismi preventivi che la portano a suicidarsi. Tuttavia, le mutazioni più pericolose sono proprio quelle che vanno ad intaccare questi meccanismi, bloccandoli. In questo caso, la cellula danneggiata smetterebbe di rispondere ai segnali fisiologici dell’organismo e, invece di autoeliminarsi, inizierebbe a comportarsi in maniera incontrollata. Ecco come nasce un tumore. Una cellula danneggiata inizia a replicarsi senza sosta (per questo i tumori continuano a crescere in dimensione), generando milioni di cloni identici tutti con la medesima mutazione, che li rende un corpo estraneo nell’organismo.

Abbiamo imparato che i tumori sono provocati da un danno al DNA. Una logica conseguenza è che il tumore avrà caratteristiche diverse a seconda dell’effetto del danno: un’alterazione in uno dei meccanismi di riparo del DNA porterà effetti diversi rispetto a una mutazione che coinvolge il controllo della proliferazione cellulare. Ora comprendiamo meglio il significato del primo paragrafo. Il sequenziamento del DNA ha portato ad un nuovo modo di classificare i tumori. “Sequenziare il DNA” significa saper leggerne il testo. Mentre siamo ancora lontani da una sua totale comprensione, sappiamo riconoscere la presenza di svariati “errori” che sono alla base della tumorigenesi (il processo di formazione dei tumori). A prescindere dal fatto che il tumore si trovi in un organo piuttosto che in un altro, i trattamenti più efficaci sono quelli in grado di colpire il meccanismo deregolato, piuttosto che il tipo di cellula. Per intenderci, un tumore al pancreas e uno al cervello potrebbero essere curati con lo stesso farmaco, se la mutazione che l’ha provocato fosse la stessa. Questo perché il farmaco ideale ha il compito di revertire, oppure contrastare, la conseguenza biologica causata dalla mutazione. La distinzione in categorie basate sull’organo e sul tipo di cellula rimangono ancora essenziali, ma l’attuale classificazione dei tumori in base all’origine genetica (quindi alla mutazione) sta perfezionando le scelte terapeutiche.

Il sequenziamento del DNA proveniente da svariati tipi di tumore sta rendendo possibile l’identificazione di nuove mutazioni che ne causano l’insorgenza, e quindi di nuovi possibili bersagli terapeutici. Ad esempio, dieci anni fa si conoscevano due tipi di tumore ai polmoni: a piccole cellule oppure non a piccole cellule; ora sono conosciute più di 30 varianti genetiche. Questo processo ci ha portati a comprendere che ogni tumore è raro e la progressiva classificazione in dettagliate sottocategorie porta benefici sia in ambito diagnostico che terapeutico. La possibilità di eseguire screening per diverse mutazioni rende la diagnosi specifica ed accurata; la scelta terapeutica si adatta di conseguenza, dal momento che alcune sottocategorie di un particolare tumore sono più o meno responsive ad un trattamento. Con una diagnosi più specifica rispetto ad un generico “tumore al …”, si ha il vantaggio di conoscere in anticipo quali trattamenti hanno maggiore probabilità di successo e quali invece sono da evitare perché inefficaci per il sottotipo di tumore in questione.

La diagnosi dei tumori

Nel paragrafo precedente ho introdotto l’importanza di una corretta e precisa diagnosi dei tumori. Un altro aspetto cruciale che la riguarda è la precocità: prima un tumore viene diagnostico, più probabilità di successo hanno le terapie. Invece, se il cancro non viene scoperto abbastanza presto e dall’organo d’origine si diffonde attraverso il corpo, diventa inarrestabile anche per le terapie più sofisticate. Per questo, molti investimenti sono stati fatti per migliorare la diagnostica dei tumori. La sensibilità per rilevare la presenza di cellule tumorali sta costantemente aumentando (ora i tumori possono essere scoperti anche durante i primi stadi della tumorigenesi, quando la massa maligna è ancora piccola). Per dimostrarvi l’importanza di una diagnosi precoce, vi porto qualche numero: l’89% dei pazienti a cui è stato diagnosticato un qualsiasi tipo di tumore localizzato sopravvive almeno altri 5 anni dopo la diagnosi, mentre la percentuale scende al 21% nei pazienti con metastasi (ovvero quando il tumore si è diffuso ad altri organi).

Le biopsie liquide stanno rivoluzionando la diagnosi precoce del cancro, consentendo ai medici di monitorare il sangue, invece di prelevare un campione di tessuto (come avviene con una biopsia tradizionale). Questo perché tutte le cellule hanno accesso alla circolazione sanguigna (per via diretta o indiretta) e ogni potenziale tumore immette nel sangue dei “marcatori” che ne indicano la presenza; se si è in grado di riconoscerli, si possono sviluppare test meno invasivi ed estremamente accurati, che potranno essere impiegati nella routine clinica. Più avanti nell’articolo vi presenterò un esempio concreto al riguardo. Anche l’intelligenza artificiale inizia a ricoprire un ruolo molto importante nella diagnostica: i computer vengono “allenati” a riconoscere diversi sottotipi tumorali che sono indistinguibili per l’occhio umano. Questo può portare grandi benefici nella diagnosi, per esempio, del carcinoma al pancreas, che è quasi sempre scoperto troppo tardi e infatti ha un tasso di mortalità molto alto.

Uno screening eccessivo non è raccomandabile

Per evitare diagnosi tardive, i sistemi sanitari dei vari Paesi offrono un servizio di screening per le persone a rischio. I tumori monitorati sono quelli al seno, alla prostata, alla cervice, al colon-retto e ai polmoni. La bassa prevalenza delle altre tipologie non giustifica invece la loro inclusione. Una questione molto dibattuta riguarda l’eccesso di screening per il cancro al seno e alla prostata, più aggressivi rispetto agli altri, che invece crescono in maniera più lenta e omogenea e quindi non devono essere controllati con eccessiva frequenza. L’eccesso di screening consiste nell’eseguire test diagnostici troppo frequentemente e su larga scala. Per evitare costi esagerati, disagio per le persone e il rischio di intasare le strutture ospedaliere, è necessario stabilire un periodo di tempo ragionevole tra uno screening e l’altro, senza però mettere a rischio la salute delle persone. Un altro aspetto importante è rappresentato dai falsi positivi, ovvero da un’erronea diagnosi di tumore. Emblematico è il caso dello screening per il tumore alla prostata: uno studio ha riportato che fino al 75% dei test positivi sono falsi positivi. Questi risultati e le inutili biopsie e trattamenti diagnostici che seguirebbero hanno conseguenze negative per le persone, come disagio psicologico, incontinenza e disfunzione erettile. Inoltre, il 97% degli uomini il cui carcinoma prostatico viene tenuto sotto controllo (limitandone la crescita) piuttosto che trattato era ancora vivo 10 anni dopo la diagnosi. Tuttavia, oltre il 90% dei tumori al pancreas è trattato con radiazioni o interventi chirurgici e fino a un quinto delle persone sviluppa pesanti effetti collaterali sessuali, urinari o gastrointestinali. Infine, bisogna ricordare che non tutti i tumori diagnosticati equivalgono a una vita salvata. Lo screening può infatti rivelare la presenza di tumori a rischio molto basso che potrebbero non diventare mai clinicamente significativi. Queste diagnosi provocano inutili paure e ansie e, come già scritto, possono portare a trattamenti che non sarebbero mai stati necessari.

Come risolvere il problema dello screening eccessivo? Una possibilità consiste nell’approfondire le nostre conoscenze genetiche, al fine di individuare (con un test del DNA) le persone che sono predisposte ad un tipo di tumore potenzialmente maligno, che verrebbero monitorate con maggiore attenzione. In alternativa, è necessario includere nella diagnosi dei biomarcatori che possano fornire maggiori informazioni sul grado di rischio del tumore rilevato, così da conoscerne la pericolosità al momento della diagnosi.

Qual è il futuro dello screening dei tumori?

Ora vi presento un approccio recentissimo (sviluppato dalla GRAIL) che sfrutta una semplice analisi del sangue per eseguire uno screening su più di 50 tipi diversi di tumore in contemporanea. Questo test ha una bassa frequenza di falsi positivi e verrà proposto a persone a rischio (con più di 50 anni), dando la priorità ai tumori potenzialmente letali se non curati (così da evitare stress psicologico inutile). La positività per un particolare tipo di tumore verrà poi seguita da più accurate analisi cliniche. Una delle scoperte che hanno portato allo sviluppo di questo tipo di test è che tutte le cellule, incluse quelle tumorali, rilasciano nel sangue frammenti di DNA (chiamato cell-free DNA, cfDNA, ovvero “DNA libero da cellule”). Sappiamo che il DNA delle cellule tumorali presenta mutazioni, che sono presenti anche nel cfDNA. Se tali mutazioni sono conosciute, possono essere rilevate tra i vari frammenti di cfDNA in un normale campione di sangue (i “marcatori” ai quali facevo riferimento prima). Semplice, no? Peccato che esistano alcune pesanti limitazioni: primo, il cfDNA tumorale è estremamente raro se confrontato con il cfDNA di tutte le altre cellule; secondo, le mutazioni nel DNA tumorale sono poche, quindi la possibilità che siano presenti nei piccoli frammenti di cfDNA è molto bassa; terzo, esiste una pesante interferenza da parte del cfDNA delle cellule del sangue, che invecchiando sviluppano mutazioni simili a quelle tumorali (ma senza però diventare tumori), rischiando di falsare i risultati; quarto, il sequenziamento del DNA non è sempre perfetto e può commettere errori di lettura, condizionando il risultato del test. E quindi? Fortunatamente la biologia è corsa in aiuto. Da anni si sa infatti che il DNA può essere modificato tramite un processo chiamato metilazione. Facendo un paragone, vi basti sapere che la metilazione del DNA equivale a cambiare il carattere del testo: diverse frasi tra le migliaia contenute nel DNA sono scritte in corsivo. In questo modo mantengono il significato inalterato, pur diventando distinguibili dal resto del testo. La metilazione del DNA è caratteristica del tipo di cellula considerata (il profilo di metilazione di un neurone è diverso da quello di un linfocita) e la nostra fortuna è che il profilo di metilazione del DNA tumorale è completamente diverso da quello delle corrispettive cellule sane. Dal momento che abbiamo una tecnologia in grado di riconoscere la metilazione, GRAIL l’ha sfruttata per distinguere il cfDNA tumorale da quello fisiologico. Prima ho anche menzionato l’intelligenza artificiale come supporto nella diagnosi, e GRAIL ne fa un ottimo uso. Ha infatti sviluppato un modello computazionale per distinguere la metilazione anomala tipica dei tumori da quella fisiologica. Questo “classificatore” è stato addestrato e validato utilizzando un database di modelli di metilazione del DNA di migliaia di individui con diagnosi di diversi tipi di cancro, così da saperli poi distinguere e riconoscere nei pazienti testati.

Un test di diagnosi precoce simultanea per diverse tipologie di cancro eseguito tramite un’analisi del sangue potrebbe ridurre l’enorme fardello che grava sui pazienti, le loro famiglie, i sistemi sanitari e la società. Inoltre permetterebbe di diagnosticare tumori più rari, ma potenzialmente letali, che ora sono esclusi (per motivi pratici ed economici) dai test di screening tradizionali.

Fonti

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00845-4

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00840-9

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00841-8

https://www.nature.com/articles/d42473-020-00079-y

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923753420360580

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