Come procede la ricerca per una terapia contro il coronavirus?

In questo articolo vi aggiorno sui recenti risultati nella ricerca di una terapia contro il SARS-CoV-2, il virus responsabile della pandemia di Covid-19.

Una bella sorpresa arriva da un farmaco approvato contro l’artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni, che ha avuto un effetto positivo su pazienti Covid-19 in Cina e in Italia. Le malattie autoimmuni sono causate da un’attività incontrollata del sistema immunitario, che attacca e distrugge l’organismo stesso. Questo farmaco, chiamato tocilizumab (venduto come Actemra), ha come bersaglio il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6). L’IL-6 è una molecola del sistema immunitario che svolge importanti funzioni pro-infiammatorie una volta legata al suo recettore. Actemra compete con IL-6 nel legame al recettore, riducendo quindi il livello della risposta infiammatoria. I pazienti Covid-19 hanno una risposta immunitaria in corso, la quale, quando prolungata nel tempo, può causare la cosiddetta “tempesta di citochine”: un fenomeno pericoloso caratterizzato dalla sovrapproduzione di cellule e molecole immunitarie. Questa reazione immunitaria eccessiva porta ad un’infiammazione polmonare, che peggiora le condizioni dei pazienti. Actemra sembra alleviare l’infiammazione entro 24-48 ore dalla sua somministrazione nella maggior parte dei pazienti testati (2 in Italia e 22 in Cina finora). È apprezzabile che l’azienda farmaceutica Roche – che produce il farmaco – ha donato alla Cina l’equivalente di 2 milioni di dollari di Actemra.

Un altro risultato promettente arriva dal farmaco sperimentale remdesivir, che prende di mira il meccanismo replicativo del virus. Mentre il nostro genoma è fatto di DNA, il SARS-CoV-2 (come altri virus) ha un genoma a base di RNA, una variante del materiale genetico. Pertanto, il macchinario che replica l’RNA virale (chiamato RNA polimerasi) è diverso da quello umano, e può essere selettivamente colpito con un farmaco. Il remdesivir ostacola specificamente l’attività della polimerasi virale ed è stato precedentemente testato contro l’Ebola e altri virus, senza riscontrare effetti collaterali e con risultati abbastanza incoraggianti. Test di laboratorio hanno suggerito che potrebbe funzionare anche contro il SARS-CoV-2, e attualmente sono in corso alcuni studi clinici su pazienti Covid-19, per valutarne l’efficacia. Le uniche informazioni disponibili al momento provengono dagli Stati Uniti e riguardano un paziente di 35 anni che dopo il trattamento con remdesivir ha migliorato le proprie condizioni.

Un altro farmaco testato con successo è la clorochina, che viene generalmente utilizzata per trattare le infezioni da microrganismi intracellulari (ad esempio la malaria). Nei laboratori cinesi è stato osservato che ha un impatto positivo contro il virus SARS-CoV-2, quindi è stata immediatamente introdotta in studi clinici. Pazienti Covid-19 trattati con la clorochina hanno visto ridotta la durata della degenza ospedaliera e migliorata l’evoluzione della polmonite. Un punto debole di questo approccio è che la funzione biologica della clorochina è tutt’ora sconosciuta, e questo potrebbe provocare effetti collaterali inaspettati.

In questo precedente articolo ho descritto in dettaglio il meccanismo usato dal SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule. Brevemente, il virus si lega a un recettore cellulare (recettore della molecola ACE2) attraverso la sua proteina Spike, che successivamente viene attivata dall’enzima cellulare TMPRSS2 (come a una penna bisogna togliere il tappo prima di scrivere). Questo step è necessario per consentire al virus di entrare nella cellula. Sulla base di tali informazioni, le seguenti potenziali strategie potrebbero essere sviluppate nei prossimi mesi:

  1. un vaccino contro la proteina virale Spike. L’organismo viene esposto a una proteina Spike depotenziata o inattivata, stimolando la produzione di anticorpi, ma senza causare la malattia. Purtroppo al momento non è possibile stabilire se la memoria immunitaria funzionerà contro questo virus.
  2. un farmaco in grado di prevenire l’attivazione della proteina Spike. Una molecola capace di inibire l’enzima TMPRSS2 ridurrebbe l’entità dell’infezione.
  3. un farmaco che blocca il recettore dell’ACE2. Bloccare l’ancora usata dal virus per attraccare sulla superficie delle cellule umane ridurrebbe la sua capacità infettiva.
  4. somministrazione di massicce quantità di ACE2 circolante, che “distrarrebbe” il virus dal recettore ACE2 sulla superficie cellulare. Questo rallenterebbe l’infezione perché diverse particelle virali si legherebbero al recettore solubile e quindi non entrerebbero in una cellula. Inoltre il virus, una volta infettata una cellula, riduce la quantità di ACE2 sulla sua superficie. Siccome il recettore ACE2 ha funzioni antinfiammatorie, antiossidanti e antifibrotiche, la somministrazione del recettore in forma circolante proteggerebbe anche i polmoni da potenziali lesioni.

Come possiamo vedere, attualmente diversi approcci sono in fase sperimentale. Poiché gli studi clinici durano diverse settimane/mesi, ci vorrà del tempo prima di avere una terapia definitiva contro il Covid-19. Ad ogni modo, possiamo essere certi che se (o quando) questo virus tornerà, saremo pronti per affrontarlo in maniera efficace.

Fonti

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300832

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1477893920300831

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001191

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300820

https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-020-05985-9

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