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L’insulina: una delle più grandi scoperte del XX secolo

In questo articolo parliamo di una delle scoperte più importanti nell’ambito della medicina del XX secolo: l’insulina, che ha salvato la vita ai milioni di pazienti che soffrono di diabete.

La scoperta del diabete

La prima descrizione del diabete è apparsa in una raccolta di testi medici egizi scritti intorno al 552 a.C., il papiro Ebers (leggete qui se volete scoprire qualcosa di più sulla medicina nell’antichità). Il papiro proponeva come trattamento un ciclo di 4 giorni di un decotto di ossa, grano, porridge di farina di mais e terriccio. Il diabete mellito e i suoi rimedi medicinali sono stati descritti anche nell’antica India e in Cina. Il medico indiano Sushruta e il chirurgo Charaka (400-500 d.C.) furono in grado di distinguere tra il diabete di tipo 1 e quello di tipo 2, quest’ultimo chiamato “madhumeha” (letteralmente “urina di miele”). Il termine “diabete” fu probabilmente introdotto dal medico greco Demetrio di Apamea o da Areteo di Cappadocia (vissuti nel secondo secolo d.C.), dal vocabolo greco “διαβńτης” (traslitterato “diabḕ tēs”), che letteralmente significa “di passaggio”. Il medico romano Claudio Galeno (125–199 d.C.) usò il termine “diarrea urinosa”, mentre Avicenna (980-1037 d.C.), ne “Il Canone della Medicina”, descrisse l’appetito anormale e la cancrena nei pazienti diabetici e propose una miscela di semi (lupino, fieno greco e rabarbaro) come trattamento. Il termine “diabetes mellitus” fu introdotto nel 1674 dal medico britannico Thomas Willis, per differenziarlo dal diabete insipido, riferendosi alla particolare dolcezza dell’urina. Willis ha definito il diabete mellito come la “minzione del diavolo”. Solo nel 1776, il medico inglese Matthew Dobson scoprì che l’origine della dolcezza dell’urina dei pazienti diabetici è causata dell’eccesso di zucchero nel sangue.

L’era pre-insulina

Questa epoca era caratterizzata da sforzi per controllare il diabete mediante bizzarri trattamenti farmacologici, come l’uso di oppio o interventi dietetici, basati sulla convinzione che i pazienti diabetici dovessero mangiare porzioni extra per compensare la loro compromissione endocrinologica e metabolica. Negli anni ’50 dell’Ottocento il medico francese Pierre Adolphe Piorry prescrisse diete ipercaloriche per contrastare la perdita urinaria di calorie. Tuttavia, alcuni medici iniziarono a notare che era il digiuno, e non un eccesso di calorie, a migliorare i sintomi clinici della malattia. Già nel 1706, John Rollo, chirurgo generale della Royal Artillery, aveva curato con successo un paziente sottoponendolo a restrizioni dietetiche. Il farmacista e igienista francese Apollinaire Bouchardat, considerato il padre moderno della diabetologia, osservò un miglioramento dei pazienti diabetici durante l’assedio tedesco di Parigi nel 1870 (quando il cibo scarseggiava).
Infatti il trattamento più efficace in quel periodo fu quello di sottoporre i pazienti con diabete a diete molto rigide con un apporto minimo di carboidrati. Ciò ha comportato un miglioramento della glicosuria e dell’acidosi, una diminuzione del coma e un ritardo della morte tra i bambini. A tutti i diabetici veniva consigliato di ridurre l’assunzione di zuccheri e amidi nella dieta e a coloro che erano obesi veniva consigliato di perdere peso. Ad ogni modo, le diete dure (alcune prevedevano un massimo di 450 calorie al giorno) a volte facevano persino morire di fame i pazienti.

La scoperta dell’insulina

L’insulina è un ormone peptidico, prodotto e rilasciato dalle cellule beta delle isole di Langherans, che regola finemente il metabolismo di carboidrati, grassi e proteine, ​​inducendo l’assorbimento di glucosio dal sangue nelle cellule adipose, epatiche e dei muscoli scheletrici.

La storia delle tappe che hanno portato alla scoperta dell’insulina si sovrappone, almeno in parte, alla storia dell’anatomia pancreatica. Il pancreas fu identificato per la prima volta dall’anatomista e chirurgo greco Erofilo (335-280 a.C.) e in seguito chiamato così dall’anatomista greco Rufo di Efeso (I secolo d.C.).

Nel 1869, l’anatomista patologo tedesco Paul Langerhans scoprì le isole pancreatiche (chiamate poi isole di Langerhans in suo onore). Queste contengono le cellule endocrine, che sono in grado di produrre ormoni.

Nel 1906, la patologa e anatomista statunitense Lydia Maria Adams DeWitt ottenne dalle isole di Langerhans un estratto che aveva un effetto parzialmente benefico sui pazienti affetti da diabete. Simili risultati furono ottenuti due anni più tardi dal medico tedesco George Ludwig Zuelzer, il quale somministrò estratti pancreatici ad alcuni pazienti diabetici.

Nel 1910, a Londra, Sir Edward Albert Sharpey-Schafer scoprì che le isole di Langherans secernono una sostanza in grado di controllare il metabolismo del glucosio, che chiamò “insulina”, dal latino “insula” (“isola”), con riferimento proprio alle isole pancreatiche.

Queste e altre scoperte hanno portato molti ricercatori a utilizzare iniezioni di estratti pancreatici per curare il diabete. La comunità scientifica ha sottolineato gli sforzi e i meriti del fisiologo ed endocrinologo francese Eugène Gley e del medico rumeno Nicolae Constantin Paulescu per il loro contributo alla scoperta dell’insulina. Gley si ispirò all’ipotesi formulata dall’istologo francese Gustave-Édouard Laguesse, secondo il quale le isole di Langerhans secernono una sostanza in grado di impedire l’eliminazione del glucosio attraverso l’urina. Decise di testare questa ipotesi, somministrando un estratto pancreatico a cani diabetici pancreatectomizzati. Gley notò che dopo la somministrazione la glicosuria era ridotta e che i sintomi del diabete erano significativamente migliorati. Dopo aver terminato i suoi esperimenti, Gley scrisse un rapporto che sigillò in una busta, consegnandola poi alla “Société Francaise de Biologie” nel 1905, con la raccomandazione di aprirla solo su sua esplicita richiesta. Solamente nel 1921, quando Banting e Best fecero conoscere al mondo la loro scoperta, Gley diede l’ordine di aprire la sua lettera, rendendosi conto di aver scoperto l’insulina senza saperlo!

Ma focalizziamoci ora sul momento clou.

Frederick Banting

Frederick Banting, giovane chirurgo ortopedico, avvicinò John Macleod, professore di fisiologia all’Università di Toronto, per chiedergli uno spazio per svolgere la sua ricerca sul diabete. Macleod gli concesse un laboratorio, dieci cani per i suoi esperimenti e un assistente di ricerca (Charles Best), supervisionandolo nel corso del progetto. Gli esperimenti iniziarono il 17 maggio 1921. A settembre osservarono che i cani depancreatizzati avevano sviluppato il diabete. L’iniezione endovenosa di estratti pancreatici abbassavano il livello di glucosio nel sangue, mantenendo in vita l’animale, rendendo di fatto l’esperimento un successo. La prima iniezione di questi estratti su una persona venne effettuata a un ragazzo di 14 anni (Leonard Thompson) da Banting e Best, l’11 gennaio 1922. Questa non ebbe alcun effetto sulla chetosi, ma determinò una lieve riduzione della glicemia. Alla fine del 1921, il biochimico J.B. Collip si era unito al gruppo, per migliorare il processo di purificazione dell’estratto, che iniziò a prelevare dal pancreas di bovini e suini. Grazie a iniezioni successive di questo estratto, più puro e raffinato, i risultati sulle persone migliorarono considerevolmente. La glicemia e la glicosuria diminuirono e la chetonuria scomparve.

I passi successivi: una pioggia di premi Nobel

Per le loro scoeprte, nel 1923, Banting e Macleod ricevettero il premio Nobel per la Medicina, che condivisero con Best e Collip.

Dopo il 1921, gli studiosi intensificarono i loro sforzi per ottenere preparazioni di insulina pura e cristallina. Banting e Best avevano ottenuto, appunto, preparazioni insuliniche ad azione breve, della durata di circa 6 ore, con inevitabili e successivi picchi di iperglicemia e glicosuria, entro le 24 ore. Lo sforzo delle sperimentazioni portò alla produzione di un’insulina ad azione ritardata per contrastare sia l’iperglicemia che l’ipoglicemia.

Nel 1936 a Copenhagen, H.C. Hagedorn, B.N. Jensen, N.N. Krarup e J. Wodstrup produssero un’insulina a lento assorbimento, combinando l’ormone con la protamina, una proteina basica. Nel 1939, David Aylmen Scott, a Toronto, creò un complesso insulina-protamina modificato, in grado di fornire un effetto ipoglicemizzante per ben 48 ore.

Rosalyn Yalow

Nel 1955, il biochimico britannico Frederick Sanger riuscì a sequenziare completamente l’insulina bovina e ne scoprì l’esatta composizione in termini di amminoacidi. Per questa scoperta, Sanger vinse il Nobel per la Chimica nel 1958. Invece, per la scoperta della struttura dell’insulina, la biochimica inglese Dorothy Mary Crowfoot-Hodgkin, pioniera nella cristallografia a raggi X delle proteine, fu insignita del premio Premio Nobel per la Chimica nel 1964.

Nel 1956, il medico e scienziato americano Solomon Berson e la biofisica Rosalyn Sussman Yalow iniziarono a sviluppare un dosaggio radioimmunologico (RIA) per il monitoraggio della glicemia. Il test è stato completato con successo nel 1961. Per questo, nel 1977 Yalow ha ricevuto il Nobel per la Medicina, insieme a Roger Charles Louis Guillemin e Andrzej Viktor Schally.

Fonti

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2018.00613/full

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3714061/

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