Mai come negli ultimi mesi l’attenzione e le speranze umane sono riposte nella creazione di un vaccino. Infatti, solamente quando saremo in grado di prevenire l’infezione causata dal coronavirus SARS-CoV-2, potremo tornare ad una vita normale, libera da mascherine e restrizioni di movimento.
Ad intervalli regolari leggiamo di nuovi vaccini che sono introdotti nei vari trials clinici. Ma quanti vaccini contro il coronavirus sono in fase di sviluppo? Attualmente (Ottobre 2020) circa 180. I vari laboratori hanno adottato tutte le metodologie di sviluppo conosciute per ottenere almeno un candidato che avrà successo in clinica. Vediamo ora quali tipi di vaccino esistono:
Vaccini basati su virus inattivato:
Questa è la tipologia di vaccino più tradizionale. Il virus viene coltivato in colture cellulari, quindi inattivato chimicamente (leggasi: ucciso) con la formaldeide o Il BPL (β-Propiolactone). Attualmente sono in commercio sei vaccini a virus inattivato: contro il poliovirus, il virus dell’epatite A, dell’encefalite giapponese, dell’encefalite da zecca, della rabbia e dell’influenza. Vengono generalmente somministrati per via intramuscolare e possono essere adiuvati con allume o altri adiuvanti. Poiché con questo tipo di vaccino l’intero virus viene presentato al sistema immunitario, è probabile che, nel caso del SARS-CoV-2, la risposta immunitaria colpisca non solo la proteina spike, bersaglio prediletto, ma anche la matrice, l’involucro e la nucleoproteina. I vaccini inattivati possono essere prodotti in maniera relativamente semplice, ma la resa è limitata dalla ridotta quantità di virus raccolto dalle colture cellulari e dalla necessità di impianti di produzione con una biosicurezza di livello 3 (BSL3). Diversi vaccini inattivati contro il coronavirus sono attualmente nei trials clinici, con tre candidati cinesi in fase III e un candidato indiano, uno kazako e uno cinese in fase I/II.
Vaccini basati su virus attenuato:
Un vaccino attenuato viene sviluppato riducendo la virulenza dell’agente patogeno; il virus rimane quindi in grado di replicarsi dopo la somministrazione, ma non sufficientemente da causare la malattia nel ricevente. Indurrà comunque una risposta immunitaria che può proteggere da una futura vera infezione prima che il virus venga eliminato dall’organismo. Esempi di vaccini attenuati sono quello contro il morbillo, la parotite, la rosolia, l’influenza, la varicella, il rotavirus, la febbre gialla, eccetera. Poiché il virus è ancora vivo ed in grado di replicarsi, c’è un remoto rischio di ritorno alla virulenza dopo la somministrazione. Nonostante questo potenziale rischio, i vaccini con virus vivi attenuati offrono notevoli vantaggi rispetto ai vaccini inattivati, infatti: (i) attivano un’ampia gamma di risposte immunitarie, (ii) inducono un’immunità rapida e duratura, (iii) spesso riducono la necessità di vaccinazioni di richiamo, (iv) non necessitano di adiuvanti, (v) possono essere prodotti a un costo relativamente basso e (vi) possono essere somministrati per via orale/nasale. Per quanto riguarda un potenziale vaccino attenuato contro il SARS-CoV-2, il vantaggio di poterlo somministrare per via nasale garantirebbe una risposta immunitaria della mucosa che proteggerebbe il tratto respiratorio superiore, la principale porta di ingresso del virus. Solo tre vaccini vivi attenuati contro il coronavirus sono attualmente in fase preclinica.
Vaccini basati su proteine ricombinanti:
Questa tipologia di vaccino è più recente. Mentre le precedenti categorie espongono l’intero virus (morto o attenuato) al sistema immunitario, i vaccini a proteine ricombinanti espongono solamente gli antigeni del virus, per stimolare meglio il sistema immunitario. Un antigene è infatti un elemento di un agente patogeno (virus o batterio), in grado di indurre una risposta immunitaria. Sebbene questa strategia renda i vaccini più sicuri (riducendo gli effetti collaterali) e più facili da produrre, spesso richiede l’incorporazione di adiuvanti per suscitare una forte risposta immunitaria, perché gli antigeni da soli non riescono a garantire un’immunità a lungo termine. Esempi di vaccini basati su proteine ricombinanti sono quello contro la pertosse, l’epatite B e il papillomavirus. Per quanto riguarda il SARS-CoV-2, esistono tre tipi di vaccini basati su altrettante proteine ricombinanti: i) la proteina spike (S) intera, ii) la regione RBD della proteina spike, che è quella responsabile del legame al recettore ACE2 delle cellule umane e iii) particelle simili a virus (virus-like particles, VLPs) che possono essere definite come “scatole vuote” del virus, senza materiale genetico ma che espongono le proteine del virus sulla loro superficie. Accanto al vantaggio di ridurre gli effetti collaterali e di non dover interagire con il virus vivo durante la preparazione del vaccino, vi sono alcuni svantaggi: i) la proteina spike è difficile da produrre in grandi quantità, diventando un fattore limitante; ii) la regione RBD è invece più facile da produrre, ma molto piccola e quindi offre meno varietà antigenica della proteina spike intera; iii) le VLPs sono difficili da produrre. Molti vaccini di questo tipo sono attualmente in fase di sviluppo preclinico e diversi vaccini S e RBD sono entrati negli studi clinici (insieme a un solo candidato VLP). Come i vaccini inattivati, anche i vaccini basati su proteine ricombinanti vengono somministrati per iniezione intramuscolare, pertanto non dovrebbero garantire una forte immunità alla mucosa del tratto respiratorio superiore.
Vaccini a vettori ricombinanti, replicanti/non replicanti:
Questa tipologia di vaccini sfrutta vettori virali ben noti e non pericolosi (in grado di replicarsi nell’organismo, oppure modificati in modo da non potersi replicare), nei quali viene inserito il gene che codifica per un antigene contro il quale si vuole sviluppare una risposta immunitaria. Nel caso del SARS-CoV-2 il gene inserito codifica per la proteina spike. Se il vettore è in grado di replicarsi, la risposta immunitaria sarà più forte (come nel caso dei vaccini attenuati), mentre se la replicazione viene inibita, il vettore sarà più sicuro, ma meno efficace. Attualmente si trovano in fase clinica solamente due candidati di vettori ricombinanti in grado di replicarsi, mentre svariati candidati (sia in grado di replicarsi, che non replicanti) sono in fase di sviluppo preclinico.
Vaccini a DNA/RNA:
DNA e RNA sono le due forme di espressione del materiale genetico. Pertanto, se si desidera produrre un antigene di interesse, è prima necessario codificarlo sottoforma di informazione genetica. Questa è la strategia seguita dai vaccini a DNA o RNA: invece dell’antigene (nel nostro caso la proteina spike del virus SARS-CoV-2), viene somministrato come vaccino il materiale genetico che codifica per esso, così da far produrre la proteina spike direttamente alle cellule dell’organismo ospite, provocando un’efficace risposta immunitaria. È importante sottolineare che questo materiale genetico non viene integrato dal DNA umano, che quindi non viene alterato in seguito alla vaccinazione. Questa tecnologia permette di produrre vaccini in grande quantità, ma essendo di recente sviluppo, non è ancora noto se sussiste un rischio sulla stabilità a lungo termine (per quanto riguarda l’immagazzinamento e la grande distribuzione), mentre non vi sono dubbi circa la sua sicurezza per la salute. Attualmente, 4 vaccini a DNA (e nessuno a RNA) sono in fase clinica I/II.
La strategia di produzione dei vaccini contro il SARS-CoV-2
Vorrei spendere le ultime parole per descrivere come generalmente viene prodotto un vaccino, e come invece sta avvenendo la produzione di quello contro il SARS-CoV-2.
Strategia standard
La metodologia tradizionale può richiedere fino a 15 anni (o anche di più) e comincia con una lunga fase di ricerca durante la quale vengono progettati i vaccini e condotti esperimenti preclinici esplorativi (svariati anni). Questa fase è solitamente seguita da una in cui vengono eseguiti esperimenti preclinici e studi tossicologici più accurati (sugli animali) e in cui vengono definiti i processi di produzione su grande scala (2-4 anni). Durante questo processo viene presentata una domanda per un nuovo farmaco sperimentale, che è seguita da studi clinici di fase I (1-2 anni), II (2 anni) e III (2-3 anni). Una volta che i risultati degli studi di fase III sono disponibili e se soddisfano gli obiettivi prestabiliti, viene presentata una domanda di licenza biologica (BLA), che viene poi esaminata dalle agenzie di regolamentazione (1-2 anni) prima di autorizzare la vendita del vaccino. Solo a quel punto inizia la produzione su larga scala.
Strategia accelerata per il vaccino contro il SARS-CoV-2
Grazie alle conoscenze acquisite durante lo sviluppo dei vaccini contro SARS-CoV-1 e MERS-CoV, è stato possibile saltare la fase di ricerca. Con le conoscenze acquisite, sono state avviate le sperimentazioni di fase I/II in contemporanea. Gli studi di fase III sono stati avviati dopo l’analisi ad interim dei risultati di fase I/II, mantenendo diverse fasi di sperimentazione clinica in corso in parallelo. Nel frattempo, i produttori di vaccini hanno iniziato – a loro rischio – una produzione su larga scala di potenziali vaccini, senza aspettare i risultati della fase clinica III. Non è ancora chiaro il percorso esatto per ottenere la licenza di vendita.
Trust in Science 
Due domande. Per tutti i vaccini attualmente in uso, oltre alle fasi cliniche abbiamo alle spalle anche decenni di utilizzo che ci garantiscono l’assenza di possibili effetti negativi a distanza; per questo, quando arriverà (se arriverà) in dirittura d’arrivo, questa garanzia mancherà: ce ne possiamo fidare? E’ vero che tutti i vaccini hanno cominciato senza questa garanzia, però è anche vero che se mi becco il tetano le probabilità di morire sono del 100%, una rosolia in gravidanza ha parecchie probabilità di avere effetti catastrofici ecc. Qui abbiamo avuto una mortalità tremenda all’inizio per molti motivi, che conosciamo tutti: totale impreparazione, atteggiamenti e comportamenti che non ritengo esagerato definire criminali (l’unico virus è il razzismo, abbraccia un cinese, aperitivi di massa in sfida al virus, rifiuto di mettere in quarantena chi arrivava dalla Cina, rifiuto di isolare i focolai più virulenti, positivi ricoverati nelle case di riposo, oltre ai crimini del punto di partenza del virus), assenza di terapie per mancanza di informazioni sul virus eccetera. Oggi abbiamo molte conoscenze in più, sappiamo cosa fare se in un posto da un giorno all’altro ci ritroviamo quaranta ricoveri, dieci terapie intensive e quattro morti, abbiamo terapie che contrastano le patologie provocate dal virus e altro ancora. Vale davvero la pena di rincorrere un vaccino?
Quando ho dovuto fare il vaccino per la febbre gialla, prima di farlo la dottoressa mi ha chiesto se fossi incinta. Ho risposto di no, lei ha insistito chiedendomi se fossi proprio matematicamente sicura di non esserlo e avutane conferma mi ha fatto l’iniezione. Dopodiché mi ha avvertita che dovevo assolutamente evitare di restare incinta per almeno quattro mesi, perché altrimenti avrei avuto probabilità molto alte di mettere al mondo un mostro. Quando poi l’ho raccontato a una collega (di un’altra città), lei ha detto che a lei non avevano detto niente, gliel’avevano fatto e basta. Ora, è vero che lei era sensibilmente più vecchia di me, ma era comunque in età fertile, e mi chiedo: esagerata la mia dottoressa o incosciente la sua?
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Ciao Barbara, grazie per il commento. Provo a risponderti – o per lo meno a dirti la mia opinione – sui due punti che hai sollevato:
1) Vaccino per il Covid-19. Sebbene non ci siano più bollettini di guerra, la mortalità non si è azzerata. Anche giovani individui in salute possono subire gravi conseguenze (necessità di un trapianto di polmini, morte, depressione). Se si lasciasse perdere il vaccino e tutta la prevenzione (distanziamento, mascherine), e ci si limitasse a curare la malattia (sarebbero quindi milioni di casi, perchè tutta la popolazione si ammalerebbe), il servizio sanitario collasserebbe perché i costi (posto letto in terapia intensiva, personale medico e infermieristico, farmaci, strumentazione, ecc) sarebbe esorbitante e nessun SSN potrebbe permetterselo (le fatture per persona curata negli USA superano anche il milione di dollari). Quindi secondo me vale la pena rincorrere il vaccino. Per quanto riguarda la sicurezza, ora abbiamo l’esperienza di decenni di studi in più sui vaccini contro altre malattie e conosciamo tutti i potenziali effetti collaterali (quindi ci sono molti meno rischi rispetto a 50-60 anni fa). Quindi non ci sono più rischi? Ovviamente no, però mi fa stare tranquillo il fatto che non appena si presenta un effetto collaterale, lo studio viene sospeso, come è successo poche settimane fa, salvo riprendere quando è stato appurato che il vaccino non ne era responsabile. E alla domanda “è più sicuro fare un vaccino contro il Covid-19 oppure evitare il vaccino e rischiare di ammalarsi?” io preferisco di gran lunga il vaccino. Gli effetti collaterali si presentano solitamente poche settimane/mesi dopo il vaccino, e non a lungo termine (dopo anni), quindi con 1-2 anni di sperimentazione mi ritengo tranquillo. L’unica perplessità rimane sul mantenimento dell’immunità, per la quale ovviamente ora non può esserci ancora risposta. Se saranno necessari dei richiami, si faranno (chi vorrà, ovviamente).
2) Per quanto riguarda il vaccino contro la febbre gialla, la questione è legata al fatto che il vaccino si basa sul virus attenuato, quindi esiste il rischio remoto di ritorno alla virulenza. Per questo motivo può essere sconsigliato ad una donna incinta (come tutti i vaccini basati su virus vivo attenuato), anche se non sono registrati effetti collaterali su donne gravide (https://www.cdc.gov/yellowfever/vaccine/vaccine-pregnancy.html#:~:text=Yellow%20fever%20vaccine%20has%20been,is%20risk%20of%20yellow%20fever.) Sul sito dell’OMS si legge: “Noting that yellow fever vaccine is a live vaccine, a risk/benefit assessment should be undertaken for all pregnant and lactating women. In areas where yellow fever is endemic, or during outbreaks, the benefits of yellow fever vaccination are likely to far outweigh the risk of potential transmission of vaccine virus to the fetus or infant. Pregnant women and nursing mothers should be counselled on the potential benefits and risks of vaccination so that they may make an informed decision about vaccination. Lactating women should be advised that the benefits of breastfeeding far outweigh alternatives. Vaccination is recommended, if indicated, for pregnant or breastfeeding women travelling to endemic areas when such travel cannot be avoided or postponed.” https://www.who.int/ith/vaccines/yf/en/ Quindi per concludere, la tua dottoressa è stata scrupolosa, comportandosi più correttamente rispetto a quella della tua collega, che per motivi etici avrebbe dovuto avvertirla riguardo ai rischi (per quanto minimi).
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Grazie. Vedo comunque che per il vaccino parli di 1-2 anni, quindi sicuramente non per una eventuale ondata invernale bensì, eventualmente, per l’inverno 21/22 se non addirittura per il successivo, ma chi può sapere se e come potrebbe nel frattempo essere mutato? Penso per esempio a quel coronavirus micidiale all’origine che poi nel tempo è arrivato a provocare il fastidioso ma banalissimo raffreddore. E comunque non è vero che tutta la popolazione, senza prevenzione, si ammalerebbe: ieri per esempio i positivi sono stati poco più del 4% dei tamponi (tenendo presente che un buon 10% di questi sono solo i vecchi positivi risultati ancora positivi al secondo tampone, quindi non sono nuovi contagi), e fra tutti i positivi i sintomatici non sono attualmente più del 5% e fra i sintomatici solo una parte ha bisogno di ricovero. E l’attuale rapporto tamponi/positivi, positivi/sintomatici, sintomatici/ricoverati è esattamente lo stesso di luglio, quindi l’ipotesi di un’intera nazione a intasare gli ospedali e magari i morti di nuovo da portare via coi camion non mi sembra francamente molto realistica.
Per la febbre gialla sì, forse la mia è stata un po’ troppo catastrofista, però l’altra mi sembra sia stata comunque piuttosto scorretta.
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Riguardo alla mutazione del virus, il bersaglio del vaccino è la proteina con la quale il virus entra nelle cellule. Quindi, se questa dovesse mutare, il virus non sarebbe più in grado di infettare l’uomo. In altre parole, le mutazioni del virus equivalgono a cambiare il portachiavi ad una chiave: la chiave resta la stessa, quindi aprirà sempre quella porta. Se noi colpiamo la chiave (con il vaccino), questa non riuscirà più ad aprire la porta, a prescindere dal portachiavi.
Riguardo alla percentuale di infetti alla quale ti riferisci, tieni presente che siamo in regime di contenimento, quindi non ci sono numeri che dimostrano come sarebbe la situazione senza prevenzione. In Francia hanno 20000-30000 casi al giorno, in UK 15000-20000. Visto quello che è successo in primavera, non penso sia intelligente abbassare la guardia (capiscimi, sono di Bergamo). È vero che la malattia se curata non ha un’alta mortalità. Il problema è che se molte persone avessero bisogno della terapia intensiva nello stesso momento (e i posti in Italia sono limitati, in rapporto alla popolazione, rispetto ad altri Paesi come la Germania), ci sarebbe ancora una morìa incontrollata.
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Sì, capisco che avere visto quello che si è visto a Bergamo è una cosa che indubbiamente segna. Però quando leggo che De Luca fa ricoverare gli asintomatici e poi strilla all’emergenza perché ha gli ospedali pieni; quando leggo del vecchietto morto di tumore, di quello che ha avuto un ictus, quello che ha avuto un incidente d’auto, addirittura quello annegato, tutti registrati come morti covid perché una volta erano stati positivi, anche se poi si sono negativizzati (idem per i ricoverati in terapia intensiva), quando leggo di “tot nuovi positivi” quando in realtà quelli sono i positivi del giorno, fra cui rientrano anche quelli che lo erano già prima e non si sono ancora negativizzati al momento del controllo, quando vengono strillati i numeri omettendo i confronti, le percentuali eccetera, quando ti mostrano la curva dei contagi che si impenna (che in realtà NON sono quelli che si sono contagiati quel giorno, bensì quelli che quel giorno sono stati controllati e sono risultati positivi, ma potevano benissimo esserlo una settimana fa, un mese fa, due mesi fa), ma si guardano bene dal mostrare, nello stesso quadro, quella dei morti, abissalmente lontana, a differenza di marzo e aprile, insomma, quando ho modo di toccare con mano che mi si stanno raccontando montagne di balle, e tutte nella stessa direzione, io non sono più disposta a credere a una parola di tutto quello che mi raccontano governo, comitato tecnico scientifico, giornali lecchini e arlecchini vari.
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